肝臓癌再発予防

活性化自己リンパ球の効果が世界で初めて科学的に証明されました
（世界的に権威ある英医学雑誌Lancetに掲載）
【背景】
　 活性化自己リンパ球療法の開発者である関根博士（現株式会社リンフォテック代表取締役）は国立がんセンター在籍時代、40例のがん患者に対し活性化自己リンパ球を投与する臨床研究を実施致しました。
　 この臨床研究により、活性化自己リンパ球投与が抗がん剤にみられるような副作用がほとんどないこと、末期がんにしばしば見られて患者を苦しめる「がん性腹水」の軽快傾向、全身の衰弱で身を起こすこともできなかった患者が生きる意欲と元気を取り戻し、一時退院できるまでになった例の存在など、生活の質（QOL）の改善の事実が確認されました。
　 これらの事実を踏まえ、活性化自己リンパ球は大きく増殖したがん組織を完全に消滅させることはできないが、小さながん組織には対抗できる、すなわち手術後の再発予防にははっきりした効果を確認できる可能性があると判断しました。

　そこで更なる臨床研究を重ねるため、原発性の肝臓がんとくに外科手術などで完全にがん組織を摘出できた患者に活性化自己リンパ球を投与し、効果を検証する計画を立てました。
　肝臓がんはがん組織を完全に切除しきる、いわゆる「治癒切除」に成功しても、5年目には80％もの高率で再発することが知られています。これは、肉眼では見えないがんが外科手術により切除しきれなかったため、数年をかけて徐々に大きくなるためであると考えられます。この術後の再発率を下げることができれば、肝臓がん患者にとって大きな福音となると考えました。

【Lancetに掲載された内容の要約と解説】
　術後肝臓がんに対する活性化自己リンパ球療法の臨床研究は「ランダマイズド・スタディ」という効果の有無を厳密に証明できる方法で行われました。

　ランダマイズド・スタディとは臨床試験に参加する患者を二つのグループに分け一方に活性化自己リンパ球療法を施し、もう一方には害はないが効果もない偽薬投与するだけという研究方法です。どちらのグループに入るかは患者自身にも担当医師にも知らされません。治療しないグループになった患者に活性化自己リンパ球療法は施さず、したがってその効果も全く期待されないわけで、医師にとって極めて心苦しいことでしたが、新しい治療法の効果を客観的に評価するためにはどうしても必要なことでした。
　その上で治療を行ったグループと治療を行わなかったグループの再発する率に差があれば活性化自己リンパ球には再発防止の効果があると判断されますが、差がなければ効果はなかったと判断されます。
　この臨床研究については1994年に治療を行ったグループと治療を行わなかったグループ合わせて110症例になった段階で中間報告論文がまとめられ、95年8月に150例目の治療を終えた以降は経過観察に移り、99年まで経過観察したところで最終論文にまとめられました。

　結果は「効果あり」でした。

　活性化自己リンパ球療法を半年間で5回、平均すると総数700億個のTリンパ球投与を受けた患者76人は、5年後における再発しなかった率（無再発率）が38％であるのに対して、投与を受けなかった患者74人は、5年後の無再発率は22％でした。この後者の22％という数字は、肝がん治癒切除後の5年生存率がおよそ2割であるという従来の知見と合致します。活性化自己リンパ球療法は、5年目における無再発率を、22％から38％へ、差引16％も引き上げました。

　 また肝臓がんは、治癒切除後2年半以内での早期再発が多く、平均再発期間は、術後1.6年という短さです。しかし、活性化自己リンパ球投与患者の平均再発期間は2.8年と1.2年長くなっていました。図表からも、投与を行ったグループと行わなかったグループとでは、術後2年半あたりまでの無再発率の下がり方（グラフの傾き）が全く異なっていることがみてとれます。


無再発生存率　グラフ

　この内容の最終論文が2000年に世界で最も権威ある臨床医学雑誌の一つ、ランセットに掲載されました。ここで初めて活性化自己リンパ球が医学会において効くという確かな証拠ある治療法として認知されました。

　他の研究者の追試が必要ではありますが、医学会において効くという確かな証拠ある治療法として認知されました。


発表雑誌；LANCET, 356, 802-807(2000)
肝細胞癌の術後再発に対する養子免疫療法の評価：無作為化比較試験

<題目> Adoptive immunotherapy to lower postsurgical recurrence rates of hepatocellular carcinoma: a randomised traial
<研究者>Tadatoshi Takayama, Teruaki Sekine, Masatoshi Makuuchi, Susumu Yamasaki, Tomoo Kosuge, Junji Yamamoto, Kazuaki Shimada, Michiie Sakamoto, Setsuo Hirohashi, Yasuo Ohashi, Tadao Kakizoe


Summary


Background Postsurgical recurrence of hepatocellular carcinoma (HCC) is frequent and fatal. Adoptive immunotherapy is active against HCC. We assessed whether postoperative immunotherapy could lower the frequency of reccurence.

Method Between 1992 and 1995, we did a randomised traial in which 150 patients who had undergone curative resection for HCC were assigned adoptive immunotherapy(n=76) or no adjuvant treatment(n=74). Autologous lymphocytes activated vitro with recombinant interleukin-2 and antibody to CD3 were infused five times during the first 6 months. Primary endpoints were time to first recurrence and recurrence-free survival and analyses were by intention to treat.

Finding 76 patients received 370(97%) of 380 scheduled lymphocyte infusion (mean cell number per patient 7.1×10１０[SD 2.1]; CD3 and HLA-DR cells 78%[16]), and none had grade 3 or 4 adverse events. After a median follow-up of 4.4 years (range 0.2-6.7), adoptive immunotherapy decreased the frequency of recurrence by 18% compared with controls(45%[59] vs 57%[77]) and reduced the risk of recurrence in the immunotherapy group was significantly longer than that in the control group (48%[37-59] vs 33%[22-43] at 3 years, 38%[22-54] vs 22%[11-34] at 5 years; p=0.008). The immunotherapy group had significantly longer recurrence-free survival(p=0.01) and disease-specific survival(p=0.04) than the control group. Overall survival did not differ significantly between groups(p=0.09).
Interpretation Adoptive immunotherapy is a safe, feasible treatment that can lower recurrence and improve recurrence-free outcomes after surgery of HCC.

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